Een nieuwe kijk op hersenfunctie en psychiatrische stoornissen


0

[

Overzicht: Onderzoekers hebben de 3D-structuur van NMDA-receptormoleculen onthuld die cruciaal zijn voor de gezondheid van de hersenen. Aangenomen wordt dat NMDA-receptoren bijdragen aan een reeks neurologische en psychiatrische aandoeningen, waaronder schizofrenie, depressie, beroerte en de ziekte van Alzheimer. Het nieuwe model zou kunnen helpen bij de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor neuropsychiatrische aandoeningen.

Bron: CSHL

Nieuwe beelden van wetenschappers van Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) onthullen voor het eerst de driedimensionale structuren van een reeks moleculen die cruciaal zijn voor een gezonde hersenfunctie. De moleculen zijn leden van een familie van eiwitten in de hersenen die bekend staan ​​als NMDA-receptoren, die de doorgang van essentiële signalen tussen neuronen bemiddelen.

De gedetailleerde foto’s die door het CSHL-team zijn gegenereerd, zullen dienen als een waardevolle blauwdruk voor medicijnontwikkelaars die werken aan nieuwe behandelingen voor schizofrenie, depressie en andere neuropsychiatrische aandoeningen.

“Deze NMDA-receptor is zo’n belangrijk doelwit voor geneesmiddelen”, zegt Tsung-Han Chou, een postdoctoraal onderzoeker in het laboratorium van CSHL-professor Hiro Furukawa. Dat komt omdat wordt aangenomen dat disfunctionele NMDA-receptoren bijdragen aan een breed scala aan aandoeningen, waaronder niet alleen depressie en schizofrenie, maar ook de ziekte van Alzheimer, beroerte en toevallen.

“We hopen dat onze afbeeldingen, die de receptor voor het eerst visualiseren, de ontwikkeling van geneesmiddelen in het hele veld zullen vergemakkelijken op basis van onze structurele informatie”, zegt Chou.

NMDA-receptoren worden gevonden op neuronen in de hersenen. Wanneer geactiveerd door een signaalmolecuul dat bekend staat als glutamaat – een van de vele neurotransmitters in de hersenen – verandert de receptor van vorm en opent een kanaal naar de cel. Dit vergroot de kans dat de neuronen een signaal afvuren naar naburige cellen.

Communicatie tussen neuronen is van cruciaal belang voor alles, van beweging tot geheugen. Disfunctie en ziekte kunnen het gevolg zijn wanneer NMDA-receptoren ofwel te veel neurale communicatie ofwel te weinig veroorzaken.

“GluN1-2C, GluN1-2A-2C en GluN1-2D NMDA-receptoren bestaan ​​in afzonderlijke hersengebieden, zoals het cerebellum, op een bepaalde periode tijdens de hersenontwikkeling”, legt Furukawa uit.

“Er wordt verondersteld dat abnormaal slecht functionerende NMDA-receptoren die GluN1-2C bevatten, schizofrenie-achtige symptomen veroorzaken.”

Hoewel de structuren van sommige NMDA-receptoren beter zijn bestudeerd, was er minder bekend over de structuren waarop het team van Furukawa zich concentreerde in hun nieuwe onderzoek. Er was behoefte aan een completer beeld omdat het vermogen om zich op specifieke typen NMDA-receptoren te richten, farmaceutische ontwikkelaars meer controle zou geven over waar in de hersenen een potentieel medicijn actief zal zijn.

En als het gaat om het ontwikkelen van betere therapieën, zegt Chou: “hoe meer informatie we kunnen krijgen, hoe beter.”

Een 3D-atoommodel van een variatie van de NMDA-hersenreceptoren, het GluN1a-2C-type genoemd. Het richten op dit type receptor kan helpen bij de behandeling van neuropsychiatrische stoornissen zoals schizofrenie en de ziekte van Alzheimer. Krediet: Furukawa Lab

Furukawa, Chou en hun collega’s gebruikten een methode genaamd cryo-elektronenmicroscopie om een ​​reeks beelden van de receptoren vast te leggen, die hun vormen tot in de kleinste details onthullen. Sommige afbeeldingen laten zien dat de receptoren glutamaat grijpen, de natuurlijke neurotransmitter die ze aanzet; anderen tonen de receptoren die worden geactiveerd door een molecuul dat in het laboratorium wordt gebruikt om de NMDA-signalering te verbeteren.

Door precies te onthullen waar en hoe die moleculen op elkaar inwerken, zullen de nieuwe foto’s helpen bij het ontwerpen van potentiële therapieën die overactieve NMDA-receptoren uitschakelen of degenen inschakelen die niet actief genoeg zijn.

Over dit neurowetenschappelijk onderzoeksnieuws

Auteur: Samuel Diamond
Bron: CSHL
Contact: Samuel Diamond – CSHL
Afbeelding: De afbeelding wordt toegeschreven aan Furukawa Lab

Zie ook

Dit toont een rennende man

Originele onderzoek: Gesloten toegang.
“Structurele inzichten in assemblage en functie van GluN1-2C, GluN1-2A-2C en GluN1-2D NMDAR’s” door Hiro Furukawa et al. Moleculaire cel


Abstract

Structurele inzichten in assemblage en functie van GluN1-2C, GluN1-2A-2C en GluN1-2D NMDAR’s

Neurotransmissie gemedieerd door diverse subtypes van N-methyl-D-aspartaatreceptoren (NMDAR’s) zijn fundamenteel voor basale hersenfuncties en -ontwikkeling, evenals voor neuropsychiatrische ziekten en aandoeningen. NMDAR’s zijn door glycine en glutamaat gereguleerde ionkanalen die bestaan ​​als heterotetrameren die zijn samengesteld uit de verplichte GluN1 en GluN2(AD) en/of GluN3(AB). De subeenheden GluN2C en GluN2D vormen ionenkanalen met verschillende eigenschappen en tijdsruimtelijke expressiepatronen.

Hier bieden we de structuren van de agonist-gebonden menselijke GluN1-2C NMDAR in de aanwezigheid en afwezigheid van de GluN2C-selectieve positieve allosterische potentiator (PAM), PYD-106, de agonist-gebonden GluN1-2A-2C tri-heteromere NMDAR , en agonist-gebonden GluN1-2D NMDAR’s door middel van single-particle elektronen cryomicroscopie.

Onze analyse toont unieke inter-subeenheid- en domeinarrangementen van de GluN2C NMDAR’s, die bijdragen aan functionele regulatie en vorming van de PAM-bindende pocket en verschilt van GluN2D NMDAR’s.

Onze bevindingen hier bieden de fundamentele blauwdruk om GluN2C- en GluN2D-bevattende NMDAR’s te bestuderen, die op unieke wijze betrokken zijn bij neuropsychiatrische stoornissen.


Like it? Share with your friends!

0
admin

0 Comments

Your email address will not be published.