Hersenveranderingen bij autisme zijn veel ingrijpender dan eerder bekend


0

[

Overzicht: Hersenveranderingen geassocieerd met ASS omvatten meer gebieden dan eerder werd aangenomen, meldt een nieuwe studie. Onderzoekers identificeerden hersenbrede veranderingen in alle 11 geanalyseerde corticale regio’s. De grootste gen-drop-offs werden gevonden in de visuele cortex en de pariëtale cortex, een hersengebied dat wordt geassocieerd met het verwerken van informatie over aanraking, pijn en temperatuur. De bevindingen werpen licht op sensorische overgevoeligheid geassocieerd met ASS. Bovendien zeggen onderzoekers dat de RNA-veranderingen die verband houden met ASS eerder een oorzaak dan een gevolg van autisme zijn.

Bron: UCLA

Hersenveranderingen bij autisme zijn veelomvattend in de hersenschors in plaats van alleen bepaalde gebieden waarvan wordt gedacht dat ze sociaal gedrag en taal beïnvloeden, volgens een nieuwe UCLA-geleide studie die het begrip van wetenschappers van hoe autismespectrumstoornis (ASS) op moleculair niveau vordert aanzienlijk verfijnt .

De studie, vandaag gepubliceerd in Natuur, vertegenwoordigt een uitgebreide inspanning om ASS op moleculair niveau te karakteriseren. Terwijl neurologische aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer of de ziekte van Parkinson goed gedefinieerde pathologieën hebben, hebben autisme en andere psychiatrische aandoeningen een gebrek aan gedefinieerde pathologie, waardoor het moeilijk is om effectievere behandelingen te ontwikkelen.

De nieuwe studie vindt hersenbrede veranderingen in vrijwel alle 11 geanalyseerde corticale regio’s, ongeacht of het hogere kritische associatieregio’s zijn – die betrokken zijn bij functies zoals redeneren, taal, sociale cognitie en mentale flexibiliteit – of primaire sensorische regio’s.

“Dit werk vertegenwoordigt het hoogtepunt van meer dan een decennium werk van veel laboratoriumleden, dat nodig was om zo’n uitgebreide analyse van het autisme-brein uit te voeren”, zei studieauteur Dr. Daniel Geschwind, de Gordon en Virginia MacDonald Distinguished Professor of Human Genetica, Neurologie en Psychiatrie aan de UCLA.

“We beginnen nu eindelijk een beeld te krijgen van de toestand van de hersenen, op moleculair niveau, van de hersenen bij personen met de diagnose autisme. Dit biedt ons een moleculaire pathologie, die vergelijkbaar is met andere hersenaandoeningen zoals Parkinson, Alzheimer en beroerte, een belangrijk startpunt biedt voor het begrijpen van de mechanismen van de aandoening, die de ontwikkeling van ziekteveranderende therapieën zullen informeren en versnellen.”

Iets meer dan tien jaar geleden leidde Geschwind de eerste poging om de moleculaire pathologie van autisme te identificeren door zich te concentreren op twee hersengebieden, de temporale kwab en de frontale kwab. Die regio’s zijn gekozen omdat het associatieregio’s van hogere orde zijn die betrokken zijn bij hogere cognitie – vooral sociale cognitie, die verstoord is bij ASS.

De nieuwe studie vindt hersenbrede veranderingen in vrijwel alle 11 geanalyseerde corticale regio’s, ongeacht of het hogere kritische associatieregio’s zijn – die betrokken zijn bij functies zoals redeneren, taal, sociale cognitie en mentale flexibiliteit – of primaire sensorische regio’s. Afbeelding is in het publieke domein

Voor de nieuwe studie onderzochten onderzoekers genexpressie in 11 corticale regio’s door RNA van elk van de vier belangrijkste corticale lobben te sequencen. Ze vergeleken hersenweefselmonsters die werden verkregen na overlijden van 112 mensen met ASS met gezond hersenweefsel.

Terwijl elke geprofileerde corticale regio veranderingen vertoonde, was de grootste afname in genniveaus in de visuele cortex en de pariëtale cortex, die informatie zoals aanraking, pijn en temperatuur verwerkt.

De onderzoekers zeiden dat dit de sensorische overgevoeligheid kan weerspiegelen die vaak wordt gemeld bij mensen met ASS.

Onderzoekers vonden sterk bewijs dat het genetische risico voor autisme is verrijkt in een specifieke neuronale module die een lagere expressie heeft in de hersenen, wat aangeeft dat RNA-veranderingen in de hersenen waarschijnlijk de oorzaak zijn van ASS in plaats van een resultaat van de aandoening.

Een van de volgende stappen is om te bepalen of onderzoekers computationele benaderingen kunnen gebruiken om therapieën te ontwikkelen op basis van het omkeren van genexpressieveranderingen die de onderzoekers in ASS hebben gevonden, zei Geschwind, eraan toevoegend dat onderzoekers organoïden kunnen gebruiken om de veranderingen te modelleren om hun mechanismen beter te begrijpen.

Andere auteurs zijn Michael J. Gandal, Jillian R. Haney, Brie Wamsley, Chloe X. Yap, Sepideh Parhami, Prashant S. Emani, Nathan Chang, George T. Chen, Gil D. Hoftman, Diego de Alba, Gokul Ramaswami, Christopher L. Hartl, Arjun Bhattacharya, Chongyuan Luo, Ting Jin, Daifeng Wang, Riki Kawaguchi, Diana Quintero, Jing Ou, Ye Emily Wu, Neelroop N. Parikshak, Vivek Swarup, T. Grant Belgard, Mark Gerstein en Bogdan Pasaniuc. De auteurs verklaarden geen concurrerende belangen.

Financiering: Dit werk werd gefinancierd door subsidies aan Geschwind (NIMHR01MH110927, U01MH115746, P50-MH106438 en R01MH109912, R01MH094714), Gandal (SFARI Bridge to Independence Award, NIMH R01-MH121521, NIMH R01-MH123922 en NICHD-P50-HD103557) en Haney Prestatiebeloningen voor College Scientists Foundation, Los Angeles Founder Chapter, UCLA Neuroscience Interdepartmental Program).

Over dit autisme onderzoeksnieuws

Auteur: Jason Millman
Bron: UCLA
Contact: Jason Millman – UCLA
Afbeelding: De afbeelding is in het publieke domein

Originele onderzoek: Vrije toegang.
“Brede transcriptomische ontregeling vindt plaats in de hersenschors bij ASS” door Daniel Geschwind et al. Natuur


Abstract

Zie ook

Dit toont een brein

Brede transcriptomische ontregeling vindt plaats in de hersenschors bij ASS

Neuropsychiatrische aandoeningen missen klassiek definiërende hersenpathologieën, maar recent werk heeft ontregeling op moleculair niveau aangetoond, gekenmerkt door transcriptomische en epigenetische veranderingen.

Bij autismespectrumstoornis (ASS) omvat deze moleculaire pathologie de opregulatie van microgliale, astrocyten- en neuraal-immuungenen, de neerwaartse regulatie van synaptische genen en verzwakking van genexpressiegradiënten in de cortex. Of deze veranderingen beperkt zijn tot corticale associatieregio’s of meer wijdverspreid zijn, blijft echter onbekend.

Om dit probleem aan te pakken, hebben we RNA-sequencing-analyse uitgevoerd van 725 hersenmonsters verspreid over 11 corticale gebieden van 112 postmortale monsters van personen met ASS en neurotypische controles.

We vinden wijdverbreide transcriptomische veranderingen over de cortex in ASS, met een anterieure-naar-posterieure gradiënt, met de grootste verschillen in de primaire visuele cortex, samenvallend met een verzwakking van de typische transcriptomische verschillen tussen corticale regio’s.

Single-nucleus RNA-sequencing en methylatieprofilering tonen aan dat deze robuuste moleculaire signatuur veranderingen in celtype-specifieke genexpressie weerspiegelt, met name van invloed op excitatoire neuronen en glia.

Zowel zeldzame als veelvoorkomende ASS-geassocieerde genetische variatie komen samen in een module voor gedownreguleerde co-expressie waarbij synaptische signalering betrokken is, en gemeenschappelijke variatie alleen is verrijkt in een module van up-regulated eiwit chaperonne-genen.

Deze resultaten benadrukken wijdverbreide moleculaire veranderingen in de hersenschors bij ASS, die verder reiken dan de associatiecortex om in grote lijnen de primaire sensorische regio’s te betrekken.


Like it? Share with your friends!

0
admin

0 Comments

Your email address will not be published.