Ons DNA veranderen: ‘Het tijdperk van menselijke therapeutische genbewerking is hier’


0

[



CNN

Toen de populaire YouTube-ster Adalia Rose eerder dit jaar stierf, zag ze eruit als een kleine, ziekelijke vrouw van in de tachtig. In werkelijkheid was ze pas 15 jaar oud, een slachtoffer van progeria, een uiterst zeldzame genetische aandoening die wordt veroorzaakt door een enkele mutatie in een van de 3 miljoen basenparen waaruit het menselijk DNA bestaat. Volkomen normaal van geest en ziel, kinderen met progeria verouderen in een zeer snel tempo en sterven meestal in hun tienerjaren.

Rose veroverde de harten van haar meer dan 3 miljoen YouTube-abonnees en 12 miljoen Facebook-volgers met een vrolijke, positieve kijk en levenslust. Met de hulp van haar moeder deelde ze details over haar pijnlijke en slopende ziekte via vrolijke, charmante video’s, terwijl ze voldoende ruimte liet voor haar danspasjes en talloze make-uphandleidingen.

“Ik zie er sexy uit!” vertelde ze haar publiek, terwijl ze haar blonde haar met blauwe punten over haar schouder zwaaide met Lizzo-flair, voordat ze ging zitten om haar kijkers uit te leggen welke soorten medicijnen ze nam en waarom ze het gezichtsvermogen aan één oog verloor.

Terwijl Rose haar korte leven doorbracht met het helpen doorbreken van het stigma dat aan een verwoestende ziekte hangt, heeft geneticus David Liu zijn carrière gewijd aan het ontwikkelen van manieren om de genetische code te veranderen die haar op zo’n jonge leeftijd het leven kostte.

“Dat een enkele spelfout in haar DNA het leven van Adalia zo vroeg beëindigde, is een verlies voor ons allemaal”, zegt Liu, hoogleraar scheikunde en chemische biologie en directeur van het Merkin Institute of Transformative Technologies in Healthcare aan de Harvard University.

“Ik kreeg niet de kans om Adelia te ontmoeten voordat ze in januari overleed. Maar elke progeria-patiënt die ik heb ontmoet, was warm, charmant, welbespraakt en diep inspirerend”, vertelde Liu aan CNN.

Een 11-jarige Adalia speelt in 2017 met haar telefoon in haar kamer. Naast vroegtijdige veroudering zijn andere symptomen van progeria dwerggroei, gebrek aan lichaamsvet en spiermassa, haarverlies, zichtbare aderen, een hoge stem, en stijfheid in gewrichten.

In zijn laboratorium in Harvard hebben Liu en zijn team nieuwe manieren uitgevonden om gemuteerde genen te repareren die minder schadelijk zijn voor DNA dan eerdere technologieën. Een van de innovaties van zijn lab is een base-editor, die hij vorig jaar gebruikte om progeria bij muizen te genezen. Er zijn vier basen in DNA: adenine (A), cytosine (C), guanine (G) en thymine (T). Deze vormen specifieke paren: A met T en G met C.

Liu hoopt dat de tool binnenkort zal worden gebruikt in klinische proeven bij mensen om progeria bij mensen om te keren.

“De basiseditor gaat in de cellen van het dier, zoekt naar de fout, die in progeria een C in een T is en verandert de T weer in een C”, vertelde Liu dinsdag aan het publiek op de Life Itself-conferentie, een gezondheids- en wellness-evenement gepresenteerd in samenwerking met CNN.

“En dat is het. We komen nooit meer terug bij de patiënt – het is een eenmalige behandeling die de mutatie die de ziekte veroorzaakt permanent herstelt, “zei Liu, die ook vice-voorzitter is van de faculteit aan het Broad Institute of MIT en Harvard, een biomedisch en genomisch onderzoek centrum in Cambridge, Massachusetts.

Zes maanden na de aankondiging van succes met progeria, kondigden Liu en wetenschappers van het St. Jude Children’s Research Hospital aan dat ze basiseditors hadden gebruikt om sikkelcelziekte bij muizen om te keren.

“Het tijdperk van menselijke therapeutische genbewerking komt niet zomaar. Het is er al,’ vertelde Liu aan het Life Itself-publiek.

Wetenschappers bewerken genen door enzymen te gebruiken die zijn ontworpen om zich op een specifieke sequentie in DNA te richten, het aanstootgevende genetische materiaal weg te snijden en vervangend DNA in te voegen. Decennia lang waren bekende methoden om onze genetische code te wijzigen echter onhandig, vaak misten ze hun doel of sneden ze te veel of te weinig genetisch materiaal.

De komst van CRISPR-systemen in de jaren negentig en specifiek CRISPR-Cas-9 in 2013 luidde een nieuwe, elegantere manier in om genen te bewerken. CRISPR gebruikt zogenaamd gids-RNA om het Cas-9-enzym naar een preciezere plek op de DNA-streng te krijgen om de snede te maken.

Na jaren van doorlichting keurde de Amerikaanse Food and Drug Administration CRISPR-Cas-9 in 2021 goed voor gebruik in klinische proeven bij mensen voor sikkelcelziekte. Er zijn ook klinische proeven aan de gang om de veiligheid van genbewerking te testen bij een bloedaandoening die bèta-thalassemie wordt genoemd, leber congenitale amaurose, een vorm van erfelijke kinderblindheid, bloedkanker, leukemie en lymfoom, type 1-diabetes en hiv/aids, om maar te noemen een paar.

In 2021 meldden onderzoekers dat ze bij zes mensen met een enkele behandeling met succes een zeldzame, pijnlijke aandoening hadden bewerkt, transthyretine-amyloïdose genaamd. De dodelijke ziekte zorgt ervoor dat een eiwit genaamd TTR zich in klonten vouwt en het hart en de zenuwen aanvalt. De studie, die in augustus werd gepubliceerd, meldde dat de TTR-waarden bij sommige mensen na de behandeling met gemiddeld 87% daalden.

Een onderzoeker voert een CRISPR-Cas-9-proces uit in het Max-Delbrueck-Centre for Molecular Medicine in Berlijn.

Net als bij oudere bewerkingstechnologieën, snijdt CRISPR-Cas-9 beide DNA-strengen door, wat enkele nadelen heeft, zei Liu. Ten eerste maakten sommige cellen de wijzigingen ongedaan nadat ze waren aangebracht, zei hij, “dus de algehele efficiëntie van de bewerking was erg laag.”

Liu’s team ontdekte dat als je slechts één streng van de dubbele DNA-helix knipte met op CRISPR gebaseerde technologie en de andere “inkerfde”, de cel meer kans had om de overeenkomstige verandering op de tweede streng door te voeren zonder te klagen – en met minder fouten.

Liu en zijn team vonden ook een ander type op CRISPR gebaseerde tool uit, een prime-editor genaamd, die grotere, complexere bewerkingen in DNA kon maken die basiseditors niet konden.

In tests met menselijke cellen die in het laboratorium waren gekweekt, gebruikte Liu’s team prime-editing om de genen te corrigeren die verantwoordelijk zijn voor de ziekte van Tay-Sachs, een dodelijke neurologische aandoening die in de eerste paar maanden van het leven aanvalt. Kinderen met Tay-Sachs overlijden doorgaans binnen een paar jaar nadat de symptomen zijn begonnen.

“Een analogie die ik graag gebruik, is dat de originele CRISPR-Cas_9 is als een schaar die DNA knipt. Basiseditors zijn als potloden die letters nauwkeurig corrigeren door ze te veranderen in een van de vier verschillende letters, “legde Liu uit. “En prime-editors zijn als moleculaire tekstverwerkers die grotere reeksen echt zoeken en vervangen.”

Slechts een derde van de 75.000 bekende “spelfouten” die genetische ziekten veroorzaken, kunnen worden gecorrigeerd door basisredacteuren, zei Liu. “Maar voeg onze hoofdredacteur toe, en tussen de twee kunnen ze ons eindelijk bevrijden van de overgrote meerderheid van spelfouten in ons DNA”, vertelde hij het Life Itself-publiek.

“We moeten ervoor zorgen dat al deze verschillende technologieën zeer zorgvuldig klinische proeven doorlopen”, voegde Liu eraan toe. “Maar als ze veilig en effectief blijken te zijn, zou je je kunnen voorstellen dat we niet alleen zeldzame spelfouten behandelen die ernstige genetische ziekten veroorzaken, maar misschien zelfs de behandeling van genvarianten waarvan we weten dat ze bijdragen aan vreselijke ziekten zoals de ziekte van Alzheimer of een hoog cholesterolgehalte.”

In een blogpost uit 2019 noemde voormalig directeur van de National Institutes of Health, Dr. Francis Collins, prime-editing “revolutionair”, en zei dat Liu en zijn team “hun nieuwe systeem hadden gebruikt om nieuwe DNA-segmenten tot 44 letters lang in te voegen en om op zijn minst segmenten te verwijderen 80 letters lang.”

Collins voegde er echter aan toe: “Het is onduidelijk of prime-editing DNA kan invoegen of verwijderen dat zo groot is als genen van volledige lengte – die tot 2,4 miljoen letters kunnen bevatten.”

Genetische modificatie zal geen oplossing zijn voor alle ziektes van het leven, waarschuwde Liu. Infecties en kankercellen zijn bijvoorbeeld twee gebieden die niet goed op elkaar zijn afgestemd voor het bewerken van genen, omdat je elke cel zou moeten aanraken om de ziekte te stoppen.

“Maar met veel genetische ziekten hoeven we vaak slechts 20% of 30% van het weefsel te bewerken om de genetische ziekte te redden,” zei Liu. “Dat zagen we bij progeria en sikkelcelziekte bij muizen. Een klein beetje redactie kan een grote bijdrage leveren aan het redden van deze ziekten bij dieren, en wij denken ook aan mensen.”


Like it? Share with your friends!

0
admin

0 Comments

Your email address will not be published.